Il terreno destinato alla costruzione del convento e della chiesa di San Michele, poi divenuti di San Francesco, fu acquisito dai Frati Minori Conventuali nel 1325. Alla realizzazione dell’edificio contribuì anche un frate di nome Giovanni, originario di Serrapetrona e soprannominato “della Martella”, che morì il 28 febbraio 1331 a lavori ultimati.

L’intitolazione a San Francesco avvenne solo molto più tardi, è infatti dalla fine del Quattrocento che comincia a comparire la denominazione “Chiesa di San Francesco”. Con il trasferimento dei Conventuali presso le mura del castello, ebbe inizio la storia sacra e civile del borgo, grazie anche al ruolo centrale della comunità francescana. Quest’ultima contribuì in modo significativo al prestigio dell’Ordine grazie a numerosi personaggi illustri e alla creazione di pregevoli opere d’arte che arricchirono il decoro del tempio. La popolazione, in segno di stima e riconoscenza, fu sempre generosa nei confronti dei frati.

Tra il 1494-1496 furono proprio i frati a far realizzare il grandioso Polittico di Lorenzo d’Alessandro da Sanseverino posto nel presbiterio. L’opera del pittore è contenuta in una finissima incorniciatura dorata in stile gotico, culminante in guglie ed esili pinnacoli. Fu realizzata dall’intagliatore Domenico Indivini. La figurazione si sviluppa su due piani con in basso la predella. Nel primo piano al centro campeggia la Vergine in trono con il Bambino sotto un baldacchino e tra due angeli, ai lati sono raffigurati San Giacomo, San Pietro, San Francesco e San Sebastiano. Nel piano superiore è posto il Cristo Morto sorretto da due angeli con ai lati Santa Caterina d’Alessandria, San Michele Arcangelo, San Giovanni Battista e San Bonaventura. In basso, nella predella sono dipinti i dodici apostoli con alle estremità Santa Agnese, Santa Apollonia, San Nicola da Tolentino e Santa Lucia.

Sempre del XVI secolo è la preziosa cantoria lignea sulla parete ovest dell’aula con balaustra a nove riquadri XVII secolo che ospitano altrettanti volti dipinti di Santi. Al centro della cantoria è ubicato un pregevole organo del 1838, opera del caldarolese Francesco Santilli.

Nel Settecento, la chiesa contava sette altari. I Conventuali rimasero a Serrapetrona fino al 1808, anno della soppressione napoleonica. Tre anni dopo, nel 1811, la chiesa ricevette il titolo di parrocchiale a seguito dei gravi danni subiti dall’antica Arcipretale di San Clemente, lesionata dal terremoto del 1799. Da quel momento funzioni e titolo furono trasferiti a San Francesco, che ancora li conserva.

L’intero complesso architettonico si sviluppa attorno a un ampio quadrilatero. I tre lati a monte ospitano il convento, mentre sul lato sud si affaccia la chiesa. Al centro si trova il chiostro. Lo stile architettonico della chiesa è quello del gotico francescano, tipico dell’Italia centrale e particolarmente diffuso nelle Marche e in Umbria. L’edificio è caratterizzato da un’abside rialzata rispetto al resto dell’aula liturgica.
Il campanile fu ricostruito nei primi decenni del Novecento, mentre l’intera chiesa subì importanti interventi di restauro tra il 1958 e il 1961. L’interno è a navata unica, con copertura a capriate lignee a vista. L’abside, a pianta quadrata, presenta una volta a crociera impostata su costoloni, è delimitata da un arco trionfale a sesto acuto.

Gravemente danneggiata dal terremoto che colpì Marche e Umbria nel 1997, la chiesa fu completamente restaurata e solennemente riaperta il 12 maggio 2002. Fortunatamente, non ha riportato danni in seguito al Terremoto del Centro Italia del 2016 e, attualmente, continua a essere officiata come chiesa principale del comune.